- Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
- жировая дистрофия печени;
- хронический гепатит;
- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики; противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
- хронический бескаменный холецистит;
- холангит;
- цирроз печени;
- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.).
- Внутрипеченочный холестаз у беременных.
- Симптомы депрессии.
- Повышенная утомляемость при хронических заболеваниях печени.
Регистрационный номер
П N011968/02
Торговое наименование
Гептрал®
Международное непатентованное наименование
Адеметионин
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения
Состав
Флакон с лиофилизатом содержит:
Действующее вещество: адеметионина 1,4-бутандисульфонат 760 мг (соответствует 400 мг иона адеметионина).
Ампула с растворителем содержит:
Вспомогательные вещества: L-лизин 342,4 мг; натрия гидроксид 11,5 мг; вода для инъекций до 5 мл.
Описание
Лиофилизат
Лиофилизированный препарат от практически белого до белого с желтоватым оттенком цвета.
Растворитель
Прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета.
Восстановленный раствор
Прозрачный раствор от бесцветного до желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Прочие препараты для желудочно-кишечного тракта и обмена веществ, аминокислоты и их производные
Код АТХ
A16AA02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Адеметионин относится к группе гепатопротекторов, обладает также антидепрессивной активностью.
Оказывает холеретическое и холекинетическое действие, обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами.
Восполняет дефицит S-аденозил-L-метионина (адеметионина) и стимулирует его выработку в организме, содержится во всех средах организма. Наибольшая концентрация адеметионина отмечена в печени и мозге. Выполняет ключевую роль в метаболических процессах организма, принимает участие в важных биохимических реакциях: трансметилировании, транссульфурировании, трансами- нировании. В реакциях трансметилирования адеметионин донирует метальную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов и др. В реакциях транссульфурирования адеметионин является предшественником цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивая окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), коэнзима А (включается в биохимические реакции цикла трикарбоновых кислот и восполняет энергетический потенциал клетки). Повышает содержание глутамина в печени, цистеина и таурина в плазме; снижает содержание метионина в сыворотке, нормализуя метаболические реакции в печени. После декарбоксилирования участвует в реакциях аминопропилирования, как предшественник полиаминов — путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом, что уменьшает риск фиброзирования. Оказывает холеретическое действие. Адеметионин нормализует синтез эндогенного фосфатидилхолина в гепатоцитах, что повышает текучесть и поляризацию мембран. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот и способствует пассажу желчных кислот в желчевыводящие пути.
Эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Адеметионин снижает токсичность желчных кислот в гепатоците, осуществляя их конъюгирование и сульфатирование. Конъюгация с таурином повышает растворимость желчных кислот и выведение их из гепатоцита. Процесс сульфатирования желчных кислот способствует возможности их элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме этого, сами сульфатированные желчные кислоты дополнительно защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных желчных кислот (в высоких концентрациях присутствующих в гепатоцитах при внутрипечёночном холестазе).
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин снижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе концентрации прямого билирубина, активности щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и др.
Холеретический и гепатопротективный эффект сохраняется до 3 месяцев после прекращения лечения.
Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных различными гепатотоксичными препаратами.
Антидепрессивная активность проявляется постепенно, начиная с конца первой недели лечения, и стабилизируется в течение 2 недель лечения.
Фармакокинетика
Всасывание
Биодоступность при парентеральном введении — 96 %, концентрация в плазме достигает максимальных значений через 45 минут.
Распределение
Связь с белками плазмы крови — незначительная, составляет < 5 %. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Отмечается значительное увеличение концентрации адеметионина в спинномозговой жидкости.
Метаболизм
Метаболизируется в печени. Процесс образования, расходования и повторного образования адеметионина называется циклом адеметионина. На первом этапе этого цикла адеметионинзависимые метилазы используют адеметионин в качестве субстрата для продукции S-аденозилгомоцистеина, который затем гидролизуется до гомоцистеина и аденозина с помощью S-аденозилгомоцистеингидралазы. Гомоцистеин, в свою очередь, подвергается обратной трансформации до метионина путём переноса метальной группы от 5-метилтетрагидрофолата. В итоге метионин может быть преобразован в адеметионин, завершая цикл.
Выведение
Период полувыведения (T½) — 1,5 ч. Выводится почками.
Показания
- Внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
- жировая дистрофия печени;
- хронический гепатит;
- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики; противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
- хронический бескаменный холецистит;
- холангит;
- цирроз печени;
- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.).
- Внутрипеченочный холестаз у беременных.
- Симптомы депрессии.
- Повышенная утомляемость при хронических заболеваниях печени.
Противопоказания
- Генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл, и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма цианокобаламина);
- гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
- возраст до 18 лет (опыт медицинского применения у детей ограничен);
- биполярные расстройства.
С осторожностью
Беременность (I триместр) и период грудного вскармливания (применение возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребенка).
Одновременный прием с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также препаратами растительного происхождения и препаратами, содержащими триптофан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Пожилой возраст.
Почечная недостаточность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В клинических исследованиях было показано, что применение адеметионина в III триместре беременности не вызывало никаких нежелательных эффектов.
Применение препарата Гептрал® у беременных в I триместре и в период грудного вскармливания возможно, только если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода или ребёнка.
Способ применения и дозы
Внутривенно и внутримышечно.
Перед применением лиофилизат для внутримышечного и внутривенного введения следует растворить с использованием прилагаемого растворителя. Остаток препарата должен быть утилизирован. Соответствующую дозу препарата для внутривенного введения далее следует растворить в 250 мл физиологического раствора или 5 % раствора глюкозы и ввести медленно в течение 1-2 часов. Препарат нельзя смешивать со щелочными растворами и растворами, содержащими ионы кальция.
В случае если лиофилизат имеет цвет, отличный от почти белого до белого с желтоватым оттенком (вследствие трещины во флаконе или воздействия тепла), препарат Гептрал® использовать не рекомендуется.
Начальная терапия:
Рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг/сут внутривенно или внутримышечно.
Депрессия
От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1-2 флакона в сутки) в течение 15-20 дней.
Внутрипечёночный холестаз
От 400 мг/сутки до 800 мг/сутки (1 -2 флакона в сутки) в течение 2-х недель.
При необходимости поддерживающей терапии рекомендуется продолжить прием препарата Гептрал® в виде таблеток в дозе 800-1600 мг/сутки на протяжении 2-4 недель.
Терапия препаратом Гептрал® может быть начата с внутривенного или внутримышечного введения с последующим применением препарата Гептрал® в виде таблеток или сразу с применения препарата Гептрал® в виде таблеток.
Пациенты пожилого возраста
Клинический опыт применения препарата Гептрал® не выявил каких-либо различий в его эффективности у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста. Однако, учитывая высокую вероятность имеющихся нарушений функции печени, почек или сердца, другой сопутствующей патологии или одновременной терапии с другими лекарственными средствами, дозу препарата Гептрал® пожилым пациентам следует подбирать с осторожностью, начиная применение препарата с нижнего предела диапазона доз.
Почечная недостаточность
Имеются ограниченные клинические данные о применении препарата Гептрал® у пациентов с почечной недостаточностью, в связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата Гептрал® у таких пациентов.
Печеночная недостаточность
Параметры фармакокинетики адеметионина сходны у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническими заболеваниями печени.
Дети
Применение препарата Гептрал® у детей противопоказано (эффективность и безопасность не установлены).
Побочное действие
Среди наиболее частых побочных реакций, выявленных в ходе клинических исследований с участием более 2100 пациентов, были: головная боль, тошнота и диарея. Ниже приведены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований (n-2115) и при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные» сообщения). Все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000).
Система органов |
Частота |
Нежелательные эффекты |
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Нечасто |
Инфекции мочевыводящих путей |
Нарушения со стороны иммунной системы |
Нечасто |
Реакции гиперчувствительности Анафилактоидные или анафилактические реакции (в том числе гиперемия кожных покровов, одышка, бронхоспазм, боль в спине, ощущение дискомфорта в области грудной клетки, изменение артериального давления (артериальная гипотензия, артериальная гипертензия) или частоты пульса (тахикардия, брадикардия))* |
Нарушения психики |
Часто |
Тревога Бессонница |
Нечасто |
Ажитация Спутанность сознания |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Часто |
Головная боль |
Нечасто |
Головокружение, парестезия, дисгевзия* |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Нечасто |
«Приливы» Артериальная гипотензия Флебит |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Нечасто |
Отек гортани* |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Часто |
Боль в животе Диарея Тошнота |
Нечасто |
Сухость во рту |
|
Диспепсия Метеоризм Желудочно-кишечная боль Желудочно-кишечное кровотечение Желудочно-кишечные расстройства Рвота |
||
Редко |
Вздутие живота Эзофагит |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Кожный зуд |
Нечасто |
Повышенное потоотделение Ангионевротический отек* Кожно-аллергические реакции (в том числе сыпь, кожный зуд, крапивница, эритема)* |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Нечасто |
Артралгия Мышечные спазмы |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Нечасто |
Астения Отек Лихорадка Озноб* Реакции в месте введения* Некроз кожи в месте введения* |
Редко |
Недомогание |
* — нежелательные эффекты, выявленные при постмаркетинговом применении адеметионина («спонтанные» сообщения), не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, были отнесены к числу нежелательных эффектов с частотой встречаемости «нечасто» на основании того, что верхний предел 95 % доверительного интервала оценки встречаемости не превышает 3/Х, где X = 2115 (общее количество субъектов, наблюдаемых в клинических исследованиях).
Передозировка
Передозировка препарата Гептрал® маловероятна.
В случае передозировки рекомендуется наблюдение за пациентом и проведение симптоматической терапии.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Известных взаимодействий с другими лекарственными средствами не наблюдалось.
Есть сообщение о синдроме избытка серотонина у пациента, принимавшего адеметионин и кломипрамин. Считается, что такое взаимодействие возможно и следует с осторожностью назначать адеметионин вместе с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), а также травами и препаратами, содержащими триптофан.
Особые указания
Учитывая тонизирующий эффект препарата, не рекомендуется принимать его перед сном.
При применении препарата Гептрал® пациентами с циррозом печени на фоне гиперазотемии необходим систематический контроль содержания азота в крови. Во время длительной терапии необходимо определять содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови.
Есть сообщения о переходе депрессии в гипоманию или манию у пациентов, принимавших адеметионин.
У пациентов с депрессией имеется повышенный риск суицида и других серьёзных нежелательных явлений, поэтому во время лечения адеметионином такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врача для оценки и лечения симптомов депрессии. Пациенты должны информировать врача в случае, если отмечающиеся у них симптомы депрессии не уменьшаются или усугубляются при терапии адеметионином.
Также имеются сообщения о внезапном появлении или нарастании тревоги у пациентов, принимающих адеметионин. В большинстве случаев отмена терапии не требуется, в нескольких случаях тревога исчезала после снижения дозы или отмены препарата.
Поскольку дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты может снизить содержание адеметионина у пациентов группы риска (с анемией, заболеваниями печени, при беременности или вероятностью витаминной недостаточности, в связи с другими заболеваниями или диетой, например, у вегетарианцев), следует контролировать содержание витаминов в плазме крови. Если недостаточность обнаружена, рекомендован прием цианокобаламина и фолиевой кислоты до начала лечения адеметионином или одновременный прием с адеметионином.
При иммунологическом анализе применение адеметионина может способствовать ложному определению показателя высокого содержания гомоцистеина в крови.
Для пациентов, принимающих адеметионин, рекомендовано использовать неиммунологические методы анализа для определения содержания гомоцистеина.
Один флакон препарата Гептрал® лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 400 мг/5 мл содержит 6,61 мг натрия, что эквивалентно количеству натрия в 16,8 мг поваренной соли и составляет 0,3 % рекомендуемой максимальной суточной дозы потребления натрия для взрослого.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
У некоторых пациентов при приёме препарата Гептрал® может возникнуть головокружение. Не рекомендуется водить автомобиль и работать с механизмами во время приёма препарата до тех пор, пока у пациента не возникнет уверенность, что терапия не влияет на способность заниматься подобного вида деятельностью.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 400 мг.
760 мг лиофилизата во флаконе из бесцветного стекла типа I, укупоренном хлорбутиловой пробкой с алюминиевым колпачком с пластмассовой крышкой.
Растворитель по 5 мл в ампулы из стекла типа I с точкой надлома.
По 5 флаконов и 5 ампул в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
По 5 флаконов и 5 ампул в пластиковую контурную ячейковую упаковку, покрытую алюминиевой фольгой.
По 1 контурной ячейковой упаковке в картонную пачку вместе с инструкцией по медицинскому применению.
Хранение
В защищённом от света месте, при температуре от 15 °C до 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять препарат по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.