- Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в том числе лёгкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в том числе у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественны-, ми новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки (в том числе атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов, орофарингеальный кандидоз), пищевода, неинвазивные бронхолёгочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.
Регистрационный номер
ЛС-000953
Торговое наименование
Флуконазол
Международное непатентованное наименование
Флуконазол
Лекарственная форма
капсулы
Состав
активное вещество: флуконазол — 0,050 г или 0,150 г;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) — 0,1804 г или — 0,19265 г, крахмал прежелатинизированный — 0,0012 г или 0,00175 г, повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный) — 0,0012 г или 0,00175 г, кремния диоксид коллоидный (аэросил) — 0,0048 г или 0,00035 г, магния стеарат — 0,0024 г или 0,0035 г;
состав желатиновой капсулы: для дозировки 50 мг — корпус: желатин — 0,038102 г, титана диоксид E171 — 0,000778 г, крышечка: желатин — 0,022513 г, титана диоксид E171 — 0,000462 г, краситель железа оксид жёлтый E172 — 0,000145 г; для дозировки 150 мг — корпус: желатин — 0,045408 г, титана диоксид E171 — 0,000461 г, краситель железа оксид жёлтый E172 — 0,000231 г.; крышечка: желатин — 0,029648 г/ титана диоксид E171 — 0,000301 г, краситель железа оксид жёлтый E172 — 0,000151 г.
Описание
Твёрдые желатиновые, капсулы № 2 непрозрачные белого цвета с крышечкой жёлтого цвета (для дозировки 50 мг) или твёрдые желатиновые капсулы № 1 непрозрачные жёлтого цвета с крышечкой жёлтого цвета (для дозировки 150 мг). Содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противогрибковое средство
Код АТХ
J02AC01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов:
Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans,- Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum
Фармакокинетика
После приёма внутрь флуконазол, хорошо всасывается, его био доступность — 90 %. Максимальная концентрация, после приёма внутрь натощак 150 мг со- „ ставляет 90 % от содержания в плазме при внутривенном введении в дозе 2,5 — 3,5 мг/л. Одновременный приём пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. Мак-' симальная концентрация достигается через 0,5–1,5 ч после приёма, период полувыведения, флуконазола составляет около 30 часов. Концентрации в плазме находятся в прямопропорциональной зависимости от дозы. 90 % уровень равновесной концентрации достигает-,
ся к 4–5 дню лечения препаратом (при приёме 1 раз/сут).,,
Введение «ударной» дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровень, соответствующий 90 % равновесной концентрации, ко второму дню. Очевидный объём распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы — 11–12 %. -
- Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации
препарата в слюне и мокроте аналогичны таковым в плазме. У больных грибковым менингитом содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от уровня его в плазме.
В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.
Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени.
Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между периодом полувыведения и кли-.
рейса креатинина (КК): Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введённой дозы выводится с мочой в неизменённом виде. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.
Показания
- Криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в том числе лёгкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в том числе у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественны-, ми новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза
- кандидоз слизистых оболочек, в том числе полости рта и глотки (в том числе атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов, орофарингеальный кандидоз), пищевода, неинвазивные бронхолёгочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.
Противопоказания
- одновременный приём терфенадина (на фоне постоянного приёма флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола и других препаратов, удлиняющих интервал Q-T; -повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;.
- детский возраст (до 3 лет).
С осторожностью
Печёночная и/или почечная недостаточность, одновременный приём потенциально гепатотоксичных ЛС, алкоголизм, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный приём терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными-факторами, риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный приём лекарственных средств, вызывающих аритмии).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Применение препарата у беременных нецелесообразно, за исключением тяжёлых или угрожающих жизни форм грибковых инфекций, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Флуконазол находится в грудном молоке в такой же концентрации, как и в плазме, поэтому его применение в период грудного вскармливания не рекомендуется.
Способ применения и дозы
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день, обычно назначают 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200–400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит-от клинической-эффективности, подтверждённой микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают, по крайней мере, 6–8 недель.
Для. профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, флуконазол назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.
При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем — по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50–100 мг 1 раз/сут; продолжительность лечения — 7:14 дней. При необходимости; у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.
Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.
При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении; кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50–100 мг/сут при длительности лечения 14-30дней.
При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для я снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в месяц. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 месяцев. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной — или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг — 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении, после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение продолжают ещё в течение 7 суток.
При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2–4 недели, однако при микозах стоп может, потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
При отрубевидном лишае — 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 недель, некоторым больным — требуется третья доза 300 мг в неделю, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приёма 300-400 мг, альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2–4 недель.
При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3–6 месяцев и 6–12 месяцев соответственно.
При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200–400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 месяца при кокцидиомикозе; 2-17 месяцев при паракокцидиомикозе; 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 месяцев при гистоплазмозе.
У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат, применяют, ежедневно 1 раз/сут.
При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза, флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции (в том числе менингита) рекомендуемая доза составляет 6–12 мг/кг/сут в течение 10–12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).
Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической, химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении.
У детей с нарушениями функций почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.
У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. Больным с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как указано ниже.
Применение препарата у больных с нарушениями функции почек.
Флуконазол выводится в основном с мочой в неизменённом виде. При однократном его приёме изменение дозы, не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести «ударную» дозу от 50 мг до 400 мг.
Если клиренс креатинина (КК) составляет более 50 мл/мин, применяется обычная доза препарата (100 % рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50 % рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, изменение вкуса, диарея, метеоризм, абдоминальные боли, нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности, аланинаминотрансфераз, аспартатаминотрансфераз, повышение активности щелочной фосфатазы, гепатит, гепатонекроз) в том числе с летальным исходом.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: увеличение. продолжительности интервала Q-T, мерцание/трепетание желудочков. /
Аллергические реакции: кожная сыпь, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отёк, отёк лица, крапивница, зуд кожи). Прочие: нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.
Передозировка
Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.
Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При применении флуконазола с варфарином увеличивается протромбиновое время, (в среднем на 12 %). В связи с этим-рекомендуется тщательно следить за показателями
протромбинового времени у больных, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.
Флуконазол увеличивает период полувыведения из плазмы пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид) у здоровых людей. Совместное применение флуконазола и пероральных
гипогликемизирующих средств у больных диабетом допускается, однако, врач должен иметь ввиду возможность развития гипогликемии.
Одновременное применение флуконазола и фенитоина может привести к возрастанию/ концентрации фенитоина в плазме до клинически значимой степени. Поэтому при необходимости совместного применения этих препаратов нужно мониторировать концентра ции фенитоина с коррекцией его дозы с целью поддержания уровня препарата в пределах — терапевтического интервала.
Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC на 25 % и укорочению периода полувыведения флуконазола из плазмы на 20 %. Поэтому больным, получающим одновременно рифампицин,* дозу флуконазола целесообразно увеличить.
Рекомендуется осуществлять контроль за концентрацией циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как применение флуконазола и циклоспорина у больных с пересаженной почкой приём флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме.
Больные, которые получают высокие дозы теофиллина или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, так как приём флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.
При одновременном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsades. depoints).
Имеются сообщения, о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождавшемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.
У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина,; наблюдается увеличение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует, ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.
Флуконазол повышает концентрацию мидазолама повышение риска психомоторных эффектов (более выражено при применении флуконазола внутрь); такролимуса — риск. — ч
нефротоксичности.
Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40 %.
Особые указания
Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам
Лечение можно начинать при отсутствии, результатов посева или других лабораторных анализов, но при их (наличии* рекомендуется-соответствующая коррекция фунгицидной терапии.
В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови, функции почек и печени;.
При возникновении нарушений функции почек и печени следует прекратить приём препарата.
В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями, печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьёзными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов; связанных с флуконазолом, не отмечено явной зависимости их от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного; Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки, его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.
Больные СПИД — более склонны к развитию тяжёлых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определённо связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи; у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями, их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при, появлении буллёзных изменений или многоформной эритемы.
Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приёме флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р 450
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние на способность управлять транспортными средствами/механизмами. Флуконазол не влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными, видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Капсулы 50 мг и 150 мг.
По 1,4,7 или 10 капсул в контурную ячейковую упаковку.
По 1, 2 или 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения
В сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптек
Без рецепта.