Фемара таблетки покрытые плёночной оболочкой 2,5мг №30

Регистрационный номер

П N015738/01

Торговое наименование

Фемара^®

Международное непатентованное наименование

Летрозол

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Ядро:

действующее вещество: летрозол 2,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 61,500 мг, целлюлоза микрокристаллическая 20,000 мг, крахмал кукурузный 9,500 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 5,000 мг, кремния диоксид коллоидный 0,500 мг, магния стеарат 1,000 мг.

Оболочка таблетки: гипромеллоза 1,838 мг, тальк 1,331 мг, макрогол 8 000 0,333 мг, краситель железа оксид жёлтый (17 268) 0,249 мг, титана диоксид 0,249 мг.

Описание

Круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями, темно-жёлтого цвета таблетки. На одной стороне таблетки напечатано “FV”, на другой — “CG”.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство - эстрогенов синтеза ингибитор

Код АТХ

L02BG04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путём высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный приём летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95 % от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с аденокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется. Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приёма летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9 % по сравнению с 5,5 % на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста. Адьювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей. Продлённая адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42 %. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов.

Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40 %. Продлённая адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99.9 %. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Т_max) составляет 1 час при приёме летрозола натощак и 2 часа — при приёме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (С_max) составляет 129 ± 20,3 нмоль/л при приёме натощак и 98,7 ± 18,6 нмоль/л — при приёме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приёма пищи. Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60 % (преимущественно с альбумином — 55 %). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80 % от таковой в плазме крови. Кажущийся объём распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87 ± 0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 недель ежедневного приёма суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т½) составляет 48 ч.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью B) средние величины AUC хотя и выше на 37 %, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжёлыми нарушениями её функции (Чайлд-Пью С) AUC увеличивается на 95 % и Т½ на 187 %. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Показания

Препарат показан для терапии:

• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продлённой адъювантной терапии.
• Распространённые гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
• Распространённые формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
• Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
• Беременность, период кормления грудью.
• Возраст до 18 лет.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фемара^® у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью), тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приёма пищи.

В случае пропуска дозы её необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило).

Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Фемара^® составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продлённой адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания приём препарата Фемара^® следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом Фемара^® должно продолжаться в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение приём препарата Фемара^® должен быть прекращён, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Пациентки с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени лёгкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Фемара^® не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.

Пациентки с нарушением функции почек

При нарушениях функции почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.

Пациентки в возрасте 65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата Фемара^® не требуется.

Побочное действие

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выраженные и в основном связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10 %, «часто» — >1 — <10 %, «нечасто» — >0,1 % — <1 %, «редко» — >0,01 — <0,1 %, «очень редко» — <0,01 %, включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы): нечасто — боль в области опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто — депрессия; нечасто — тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — приступообразные ощущения жара («приливы»); часто — повышение артериального давления (АД); нечасто — тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко — эмболия лёгочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто — стоматит, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто повышение активности «печёночных» ферментов; очень редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — повышенная потливость; часто — алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезная, псориазиформная и везикулезную); нечасто — кожный зуд, крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отёк, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), Синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто — артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — учащённое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желёз: часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто — периферические отёки; нечасто генерализованный отёк, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — увеличение массы тела; нечасто -снижение массы тела.

*- побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Отдельные побочные реакции

Побочные реакции со стороны сердца

При адъювантной терапии препаратом Фемара^® в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась — в 0,8 % случаев и в 0,6 % случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1,4 % и в 1,0 % случаев, соответственно; инфаркт миокарда — в 1,0 % и в 0,7 % случаев, соответственно; тромбоэмболические явления — в 0,9 % и в 0,3 % случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1,5 % и в 0,8 % случаев, соответственно.

Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При адъювантной терапии препаратом Фемара^® в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10,4 % и в 5,8 % случаев, соответственно; остеопороз — в 12,2 % и в 6,4 % случаев, соответственно.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Передозировка

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки препаратом Фемара^®.

Какие-либо специфические, методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение препарата Фемара^® ( в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38 %. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата Фемара^® после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрель).

Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим препарат Фемара^® ) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Особые указания

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нет данных о применении препарата Фемара^® у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Фемара^® у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Так как препарат Фемара^® применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.

Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом Фемара^®, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надёжные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения препарата Фемара^® (см. "Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани"), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Фемара^® с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен. Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 2,5 мг.

По 10 таблеток в блистере. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Хранение

В сухом месте при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Список Б.

Срок годности

5 лет.

Препарат не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.