Де-Криз таблетки 10мг+20мг №30

Регистрационный номер

ЛП-004671

Торговое наименование

Де-Криз®

Международное непатентованное наименование

Амлодипин + Лизиноприл

Лекарственная форма

таблетки

Состав

На 1 таблетку:

действующие вещества: амлодипина бесилат (в пересчёте на амлодипин) — 7 мг (5 мг) и 14 мг (10 мг); лизиноприла дигидрат (в пересчёте на лизиноприл) — 10,89 мг (10 мг) и 21,78 мг (20 мг);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный); повидон К-30 (поливинилпирролидон); повидон К-17 (поливинилпирролидон); крахмал картофельный; кроскармеллоза натрия; кальция стеарат.

Описание

Круглые, плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное средство комбинированное (АПФ ингибитор + БМКК)

Код АТХ

C09AA03, C08CA01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Комбинированный препарат, содержащий действующие вещества: лизиноприл и амлодипин.

Лизиноприл — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I. Снижение содержания ангиотензина II ведёт к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландинов (ПГ).

Снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), артериальное давление (АД), преднагрузку, давление в лёгочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объёма крови и повышение толерантности миокарда к нагрузкам у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Расширяет артерии в большей степени, чем вены.

Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).

При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с ХСН, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия — через 1 час после приёма внутрь. Максимальный антигипертензивный эффект определяется через 6 часов и сохраняется в течение 24 часов. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1–2 месяца. При резкой отмене препарата не отмечено выраженного повышения АД.

Несмотря на первичный эффект, проявляющийся в воздействии на РААС, эффективен и при артериальной гипертензии с низкой активностью ренина. Помимо снижения АД лизиноприл уменьшает альбуминурию. Лизиноприл не влияет на концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом и не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Амлодипин — производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов (БМКК), оказывает антиангинальное и антигипертензивное действие. Блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты).

Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол: при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда, расширяет периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяя коронарные артерии и артериолы в неизменённых и ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии), предотвращает спазм коронарных артерий (в том числе вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией разовая суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие стенокардии и «ишемической» депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительный дозозависимый антигипертензивный эффект. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 часов (в положении пациента «лёжа» и «стоя»). Ортостатическая гипотензия при назначении амлодипина встречается достаточно редко.

Не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка.

Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка.

Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием.

При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрации липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Значимое снижение АД наблюдается через 6–10 часов, длительность эффекта — 24 часа.

Амлодипин + лизиноприл — сочетание лизиноприла с амлодипином в одном лекарственном препарате позволяет предупредить развитие возможных нежелательных эффектов, вызванных одним из действующих веществ. Так, БМКК, непосредственно расширяя артериолы, может приводить к задержке натрия и жидкости в организме, и, следовательно, может активизировать РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс.

Фармакокинетика

Лизиноприл

Всасывание

После приёма препарата внутрь лизиноприл всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), его абсорбция может варьировать от 6 до 60 %. Биодоступность составляет 29 %. Приём пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла.

Распределение

Лизиноприл почти не связывается с белками плазмы крови. Максимальная концентрация препарата (Сmах) в плазме крови 90 нг/мл достигается через 6-7 часов. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры низкая.

Метаболизм

Лизиноприл не биотрансформируется в организме.

Выведение

Выводится почками в неизменённом виде. Период полувыведения (T½) составляет 12,6 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов пожилого возраста концентрация препарата в плазме крови и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) в 2 раза больше, чем у пациентов молодого возраста.

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены.

У пациентов с почечной недостаточностью концентрация лизиноприла в несколько раз превышает концентрацию в плазме крови здоровых добровольцев, причём отмечается увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови и увеличение периода полувыведения.

Лизиноприл выводится из организма путём гемодиализа.

Амлодипин

Всасывание

После приёма внутрь амлодипин медленно и почти полностью (90 %) абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность амлодипина составляет 64–80 %. Приём пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Бóльшая часть амлодипина, находящегося в крови (95-98 %), связывается с белками плазмы крови. Cmaxв сыворотке крови наблюдается через 6–12 часов. Равновесные концентрации (Css) достигаются после 7–8 дней терапии. Средний объём распределения составляет 20 л/кг массы тела, что указывает на то, что бóльшая часть амлодипина находится в тканях, а меньшая — в крови.

Метаболизм

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта «первого прохождения». Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью.

Выведение

Выведение состоит из двух фаз, T½ конечной фазы 30–50 часов. Около 60 % приятой дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10 % — в неизменном виде, а 20-25 % — в виде метаболитов через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0,166 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0,42 л/ч/кг).

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (T½ — 65 часов) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

У пациентов с печёночной недостаточностью удлинение T½ предполагает, что при длительном применении кумуляция амлодипина в организме будет выше (T½ — до 60 часов).

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина. Амлодипин проникает через гематоэнцефалический барьер. При гемодиализе не удаляется.

Амлодипин + лизиноприл

Взаимодействие между действующими веществами, входящими в состав препарата, маловероятно. AUC, время достижения и величины Cmaxи T½ не претерпевают изменений по сравнению с показателями каждого отдельно взятого действующего вещества. Приём пищи не влияет на всасываемость действующих веществ.

Показания

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лизиноприлу и/или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к амлодипину и/или другим производным дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к другим компонентам препарата;
• ангионевротический отёк (отёк Квинке);
• наследственный или идиопатический ангионевротический отёк;
• гемодинамически значимый стеноз аорты и/или митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• тяжёлая артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжёлыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела;
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Выраженные нарушения функции почек, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, гиперкалиемия, первичный гиперальдостеронизм, нарушение функции печени, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (в том числе недостаточность мозгового кровообращения), ишемическая болезнь сердца (ИБС), коронарная недостаточность, синдром слабости синусового узла (выраженная брадикардия, тахикардия), ХСН неишемической этиологии Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA, аортальный стеноз, митральный стеноз, острый инфаркт миокарда (и в течение I месяца после перенесённого инфаркта миокарда), аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (в том числе склеродермия, системная красная волчанка), угнетение костномозгового кроветворения, сахарный диабет, диета с ограничением употребления поваренной соли, гиповолемические состояния (в том числе в результате диареи, рвоты), гемодиализ с применением высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69® ), пожилой возраст, при одновременном применении с ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности и двойной блокаде РААС); аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрансульфата; десенсибилизирующая терапия к яду перепончатокрылых.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Де-Криз® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

При диагностировании беременности приём препарата следует немедленно прекратить.

Приём ингибиторов АПФ во время Ⅱ и Ⅲ триместра беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть).

Данных о негативном влиянии лизиноприла на плод в случае применения во время Ⅰ триместра беременности нет.

За новорождёнными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена.

Период грудного вскармливания

Лизиноприл проникает через плаценту и может выделяться с грудным молоком. Отсутствуют данные, свидетельствующие о выделении амлодипина в грудное молоко. Однако известно, что другие БМКК — производные дигидропиридина, экскретируется с грудным молоком.

Если применение препарата необходимо в период грудного вскармливания, то грудное вскармливание необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Де-Криз® показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза амлодипина и лизиноприла титрована до 5 мг и 10 мг соответственно или до 10 мг и 20 мг соответственно.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Рекомендуемая доза — одна таблетка препарата Де-Криз® ежедневно.

Максимальная суточная доза — одна таблетка препарата Де-Криз®.

В начале терапии препаратом может развиться симптоматическая артериальная гипотензия, которая чаще возникает у пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, вследствие предшествующей терапии диуретиками.

Приём диуретиков должен быть прекращён за 2–3 дня до начала терапии препаратом. В случаях, когда отмена диуретиков невозможна, начальная доза составляет ½ таблетки 5 мг + 10 мг 1 раз в сутки, после приёма которой в течение нескольких часов следует обеспечить наблюдение за пациентом из-за возможности развития симптоматической артериальной гипотензии.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для определения оптимальной начальной и поддерживающей дозы для пациентов с почечной недостаточностью дозы необходимо титровать и определять в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

Во время лечения препаратом необходимо контролировать функцию почек, содержание калия и натрия в сыворотке крови. В случае ухудшения функции почек приём препарата необходимо отменить и заменить его на лизиноприл и амлодипин в адекватных дозах.

Пациенты с печёночной недостаточностью

Выведение амлодипина может быть замедлено у пациентов с нарушением функции печени. Четкие рекомендации по режиму дозирования в таких случаях не установлены, поэтому препарат Де-Криз® следует назначать с осторожностью у пациентов с печёночной недостаточностью.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

В клинических исследованиях не было обнаружено связанных с возрастом изменений эффективности или профиля безопасности для амлодипина и лизиноприла. Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо определять режим дозирования в индивидуальном порядке, применяя амлодипин и лизиноприл в монотерапии.

Побочное действие

Частота побочных эффектов у пациентов, получавших комбинированный препарат, была не выше, чем у пациентов, получавших одно из действующих веществ. Побочные эффекты соответствовали полученным ранее данным по амлодипину и/или лизиноприлу.

Побочные эффекты были лёгкими, транзиторными и редко требовали отмены лечения. Наиболее часто встречающими побочными реакциями при приёме комбинации препаратов были: головная боль (8 %), кашель (5 %), головокружение (3 %).

Частота побочных эффектов приведена отдельно для лизиноприла и амлодипина.

Ниже приведены нежелательные явления, которые наблюдались в ходе клинических исследований, а также при применении препарата в клинической практике.

Частота побочных эффектов оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,<1/10); нечасто (≥1/1000,<1/100); редко (≥1/10000,<1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения нежелательных реакций невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты лизиноприла

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфоаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — васкулит, позитивный тест на антинуклеарные антитела.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко — гипогликемия.

Психические нарушения: нечасто — изменение настроения, нарушения сна; редко — нарушения психики.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — системное головокружение, парестезия, дисгевзия, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко — спутанность сознания.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда, нарушение атриовентрикулярной проводимости, брадикардия, тахикардия, усугубление течения ХСН, боль в груди.

Нарушения со стороны сосудов: часто — выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; нечасто — нарушение мозгового кровообращения, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — сухой кашель; нечасто — ринит, редко — одышка, очень редко — бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — диарея, рвота; нечасто — боли в животе, тошнота, расстройство пищеварения; редко — сухость во рту; очень редко — панкреатит, интестиальный ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — печёночная недостаточность, гепатит, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — аллергические реакции/ ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани, кожная сыпь, кожный зуд, фотосенсибилизация; редко — псориаз, уртикарная сыпь, алопеция; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, вульгарная пузырчатка, повышенное потоотделение, псевдолимфома кожи*.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: редко — артралгия, миалгия, артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек; редко — острая почечная недостаточность, уремия; очень редко — олигурия/анурйя.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — импотенция; редко — гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: нечасто — повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности «печёночных» ферментов; редко — снижение гемоглобина и гематокрита, эритропения, гипербилирубинемия, гипонатриемия.

Побочные эффекты амлодипина

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — повышенная чувствительность.

Нарушения метаболизма и питания: очень редко — гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто — бессонница, необычные сновидения, изменение настроения, повышенная возбудимость, депрессия, тревожность; редко — апатия, ажитация.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — сонливость, головокружение, головная боль; нечасто — синкопе, тремор, дисгевзия, гипестезия, парестезия; редко — мигрень; очень редко — периферическая нейропатия, атаксия, амнезия, паросмия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — расстройство зрения (диплопия, нарушение аккомодации), ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца: часто — учащённое сердцебиение; редко — усугубление течения ХСН; очень редко — инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия.

Нарушения со стороны сосудов: часто — гиперемия кожи; нечасто — выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия; очень редко — васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — диспноэ, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Желудочно-кишечные нарушения: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — рвота, диспепсия, запор или диарея, сухость во рту, анорексия, жажда; редко — повышение аппетита; очень редко — панкреатит, гастрит, гиперплазия дёсен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха, холестаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожная сыпь, пурпура, кожный зуд, ксеродермия; редко — дерматит; очень редко — мультиформная эритема, ангионевротический отёк, уртикарная сыпь, повышенное потоотделение, «холодный пот», алопеция, изменение цвета кожи.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия, судороги в мышцах, боль в спине, артроз; редко — миастения.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — расстройство мочеиспускания, никтурия, увеличение частоты мочеиспускания.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто — импотенция, гинекомастия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — периферические отёки, повышенная утомляемость; нечасто — боль в груди, боль, недомогание, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение массы тела, снижение массы тела; очень редко — повышение активности «печёночных ферментов».

* Сообщалось о развитии сложного симптомокомплекса, который может включать все или некоторые из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, позитивный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия или лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях с целью обеспечения непрерывного мониторинга отношения пользы и риска лекарственного препарата.

Если у Вас возникли какие-либо нежелательные реакции, обратитесь к лечащему врачу, работнику аптеки или производителю.

Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях.

Передозировка

Лизиноприл

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: промывание желудка, приём активированного угля, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, восполнение объёма циркулирующей крови (ОЦК) — внутривенное введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза. Лизиноприл может быть удалён из организма с помощью гемодиализа.

Амлодипин

Симптомы: выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (риск выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в том числе с развитием шока и летального исхода).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля, поддержание функции сердечно-сосудистой системы, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной

систем, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, контроль ОЦК и диуреза. Для восстановления тонуса сосудов — применение сосудосуживающих средств (при отсутствии противопоказаний к их применению); с целью устранения последствий блокады кальциевых каналов — внутривенное введение глюконата кальция. Гемодиализ неэффективен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Противопоказанные лекарственные комбинации

Дантролен (для внутривенного введения): у лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом на фоне применения верапамила и внутривенного введения дантролена.

Экстраполируя имеющиеся данные, следует избегать одновременного применения дантролена и верапамила.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (увеличивает риск гипергликемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Ингибиторы изофермента CYP3A4: при одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов в возрасте от 69 до 87 лет с артериальной гипертензией, отмечалось повышение системной экспозиции амлодипина на 57 %. Одновременное применение амлодипина и эритромицина здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22 %). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пожилых пациентов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин: ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимавших одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским контролем.

Индукторы изофермента CYP3A4: данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует тщательно контролировать АД при одновременном применении амлодипина и индукторов изофермента CYP3A4.

Такролимус: при одновременном применении с амлодипином есть риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови. Для предупреждения токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Баклофен: усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, требуется контроль АД и, в случае необходимости, коррекция доз гипотензивных препаратов.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

С осторожностью следует применять лизиноприл одновременно с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, циклоспорном — повышается риск развития гиперкалиемии, особенно при нарушении функции почек. Поэтому данные комбинации следует применять только на основе индивидуального решения врача при регулярном контроле содержание калия в плазме крови и функции почек.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ и с нитратами, бета-адреноблокаторами, а также усиление их антигипертензивного действия при совместном применении с альфа1-адреноблокаторами, нейролептиками.

Бета-адреноблокаторы при одновременном применении с амлодипином могут вызвать обострение течения ХСН.

Одновременное длительное применение симвастатина в дозе 80 мг в сутки амлодипина в дозе 10 мг в сутки ведёт к 77 % увеличению экспозиции симвастатина. Рекомендуется снизить дозу симвастатина у пациентов, получающих амлодипин, до 20 мг в сутки.

Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

При одновременном применении лизиноприла с вазодилататорами, барбитуратами, антипсихотическими средствами (нейролептиками), трициклическими антидепрессантами, средствами для общей анестезии, миорелаксантами, БМКК, бета-адреноблокаторами возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Противовирусные средства (ритонавир): увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран — усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина.

Грейпфрутовый сок: одновременный однократный приём 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление антигипертензивного действия.

Этанол усиливает действие лизиноприла.

Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.

При совместном применении БМКК с препаратами лития возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев или других групп пациентов не проводились, кроме пациентов, перенёсших трансплантацию почки, не проводились. Различные исследования амлодипина и циклоспорина у пациентов после трансплантации почки показывают, что применнеие данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрации циклоспорина в различной степени до 40 %. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2(ЦОГ-2)) ацетилсалициловой кислотой в дозе более 3 г/сутки, эстрогенами, а также симпатомиметиками, снижается антигипертензивное действие лизиноприла.

НПВП, в том числе ЦОГ-2, и ингибиторы АПФ увеличивают содержание калия в плазме крови и могут ухудшать функцию почек. Этот эффект обычно обратим.

Лизиноприл замедляет выведение препаратов лития, поэтому при одновребменном применении происходит обратимое увеличение его концентрации в плазме крови, что может повышать вероятность развития нежелательных явлений, поэтому следует регулярно контролировать содержание лития в сыворотке крови.

При одновременном применении с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла в ЖКТ.

С препаратами, содержащими ко-тримоксазол (триметоприм+сульфаметоксазол) — повышенный риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении лизиноприла с гепарином возможно повышение содержания калия в сыворотке крови.

Совместное применение с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) может приводить к выраженной гипонатриемии.

Прочие лекарственные взаимодействия

Амлодипин

Амлодипин может безопасно применяться для терапии артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ.

У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

В отличие от других БМКК клинически значимого взаимодействия амлодипина не было обнаружено при совместном применении с НПВП, в том числе и с индометацином.

Амлодипин может безопасно применяться с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приёма внутрь.

Однократный приём 100 мг силденафила у пациентов с артериальной гипертензией не оказывает влияния на параметры фармакокинетики амлодипина.

При одновременном применении с силденафилом необходим контроль АД (риск развития артериальной гипотензии).

Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не оказывает существенного влияния на фармакокинетику этанола.

Не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови дигоксина и его почечный клиренс.

Не оказывает существенного влияния на действие варфарина (протромбиновое время).

При одновременном применении амлодипина с циметидином фармакокинетика амлодипина не меняется.

Амлодипин не влияет in vitro на степень связывания с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Алюминий/магнийсодержащие антациды: их однократный приём не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Кортикостероиды (минералокортикостероиды и глюкокортикостероиды), тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Амифостин: возможно усиление антигипертензивного эффекта амлодипина.

Лизиноприл

При совместном применении с инсулином и гипогликемическими средствами для приёма внутрь повышается риск развития гипогликемии.

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота для внутривенного введения (натрия аурогиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.

Совместное применение с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками может увеличивать риск развития лейкопении.

С эстрамустином — увеличение риска развития ангионевротического отёка.

С ингибиторами mTOR (mammalian Target of Rapamycin — мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом — увеличение риска развития ангионевротического отёка.

С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином — увеличение риска развития ангионевротического отёка.

С рацекадотрилом (ингибитор энкефалиназы, применяемый для лечения острой диареи) — увеличение риска развития ангионевротического отёка.

Особые указания

Артериальная гипотензия

Выраженное снижение АД с развитием клинических симптомов может наблюдаться у пациентов со снижением ОЦК и/или содержания натрия вследствие приёма диуретиков, потери жидкости или по другим причинам, например при повышенном потоотделении, длительной рвоте и/или диарее. Необходимо, чтобы восстановление потери жидкости и/или натрия было проведено до начала терапии препаратом. Необходимо мониторировать АД после приёма начальной дозы. Подобные состояния относятся к пациентам с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженное снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Аортальный и митральный стеноз

Как и все сосудорасширяющие препараты, препарат следует назначать с осторожностью пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка и стенозом митрального клапана.

Нарушение функции почек

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженных проявлений реноваскулярных заболеваний наблюдали повышение концентрации креатинина и мочевины в плазме крови, в большинстве случаев минимальное или транзиторное, более выраженное при одновременном приёме ингибитора АПФ и диуретика. Это наиболее характерно для пациентов с заболеваниями почек в анамнезе.

Для определения оптимальной поддерживающей дозы необходимо режим дозирования определять в индивидуальном порядке, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин, с одновременным мониторированием функции почек. Препарат показан только тем пациентам, у которых оптимальная поддерживающая доза лизиноприла и амлодипина титрована до 5 мг и 10 мг, или 10 мг и 20 мг соответственно.

В случае снижения функции почек приём препарата следует прекратить и заменить его на монотерапию лизиноприлом и/или амлодипином в адекватных дозах. Кроме того, может потребоваться снижение дозы или отмена диуретиков.

Ангионевротический отёк

Ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовых складок и/или гортани зарегистрированы у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. В таких случаях приём комбинации амлодипин + лизиноприл следует немедленно прекратить и вести за пациентом тщательное медицинское наблюдение до полного исчезновения симптомов.

Отёк лица, губ и конечностей обычно проходит самостоятельно, тем не менее, для уменьшения выраженности симптомов следует применять антигистаминные препараты. Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу.

При выявлении отёка языка, глотки или гортани, которые являются причиной обструкции дыхательных путей, необходимо срочно начать мероприятия неотложной помощи.

К надлежащим мерам относятся: применение 0,1 % раствора эпинефрина (адреналина) п/к в дозе 0,3–0,5 мг или 0,1 мг в/в медленно, с последующим применением ГКС (в/в) и антигистаминных препаратов под контролем жизненно-важных функций.

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в редких случаях наблюдали развитие ангионевротического отёка кишечника. Такие пациенты предъявляли жалобы на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них), в некоторых случаях предшествующего ангионевротического отёка лица не наблюдали, и активность С1-эстеразы была в пределах нормы.

Ангионевротический отёк кишечника диагностировали по данным компьютерной томографии ЖКТ или после ультразвукового исследования, или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после отмены ингибитора АПФ. При проведении дифференциальной диагностики болей в животе у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, следует учитывать и ангионевротический отёк кишечника.

Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе

У пациентов, которым проводился гемодиализ через полиакрилнитриловые мембраны (например AN69® ) и которые одновременно получали ингибиторы АПФ, зарегистрированы случаи анафилактического шока, поэтому необходимо избегать такой комбинации. Пациентам рекомендуется применять либо другой вид диализной мембраны, либо гипотензивный препарат другой фармакотерапевтической группы.

Анафилактические реакции во время афереза ЛПНП

Редко у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП декстрансульфатом, развивались жизнеугрожающие анафилактические реакции. Такие реакции предотвращали путём отмены приёма ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.

Десенсибилизация от осиного и/или пчелиного яда

Иногда у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например осы или пчелы) развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при отмене ингибитора АПФ перед проведением процедуры десенсибилизации.

Воздействие на печень

В редких случаях приём ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи или гепатита и перерастал в фульминантный некроз печени, и в нескольких случаях привел к летальному исходу. Механизм этого синдрома неясен. У пациентов, получающих препарат, и у которых развивается желтуха или наблюдается повышение активности печёночных ферментов, следует отменить препарат с последующим наблюдением за их состоянием.

Печёночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени T½ амлодипина удлинен. В настоящий момент рекомендации по режиму дозирования отсутствуют, поэтому данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью, предварительно оценив ожидаемую пользу и потенциальный риск лечения.

Нейтропения/ агранулоцитоз

В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, зарегистрированы нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения встречается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.

Препарат следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, при проведении иммуносупрессивной терапии, во время лечения аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьёзные инфекционные заболевания, при которых в нескольких случаях не был получен ответ на лечение антибиотиками.

Во время лечения препаратом необходим периодический контроль лейкоцитов (анализ крови с подсчётом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.

Кашель

Во время применения ингибиторов АПФ часто регистрировали кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены препарата. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.

Пожилые пациенты

Пациентам пожилого возраста с нарушением функции почек следует провести коррекцию дозы, применяя отдельно лизиноприл и амлодипин.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, наблюдали повышение содержания калия в плазме крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом, острой сердечной недостаточностью, дегидратацией, метаболическим ацидозом или при одновременном приёме калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок, калийсодержащих заменителей соли или любых других лекарственных препаратов, приводящих к повышению содержания калия в плазме крови (например, гепарин). При необходимости одновременного приёма с вышеперечисленными препаратами необходимо контролировать содержание калия в плазме крови.

Пациентам со сниженной массой тела, пациентам невысокого роста и пациентам с выраженным нарушением функции печени может потребоваться уменьшение дозы.

Препарат не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы крови и может применяться для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Во время лечения необходим контроль массы тела, наблюдение у стоматолога и соблюдение гигиены полости рта (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии дёсен).

Острый инфаркт миокарда

Лечение при остром инфаркте миокарда проводят на фоне стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства), бета-адреноблокаторы).

Лизиноприл возможно применять совместно с внутривенным введением нитроглицерина или с применением трансдермальных систем нитроглицерина.

ХСН неишемической этиологии Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН неишемической этиологии Ⅲ–Ⅳ функционального класса по классификации NYHA отмечалось повышение частоты развития отёка лёгких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Пациентам с сахарным диабетом

При назначении препарата пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приёма внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Этнические различия

Следует учитывать, что у пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отёка более высок. Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл менее эффективен в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с выраженным преобладанием низкоренинового статуса пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)

В единичных случаях при проведении ЭКО на фоне применения БКК отмечались обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что приводило к нарушению их функций.

При безуспешных попытках ЭКО и при исключении других причин бесплодия, следует принимать во внимание вероятность влияния на сперматозоиды БКК при условии их применения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Так как во время лечения препаратом возможно развитие головокружения и выраженного снижения АД, то необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами, работе с движущимися механизмами и занятиями потенциально опасными видами деятельности в период лечения, особенно в начале курса лечения. Длительность ограничений устанавливается в индивидуальном порядке.

Форма выпуска

Таблетки, 5 мг+10 мг и 10 мг+20 мг.

По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 или 112 таблеток в банки полимерные.

Каждую банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.