- Длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой.
- В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.
Регистрационный номер
П N014903/01
Торговое наименование
Ксеникал®
Международное непатентованное наименование
Орлистат
Лекарственная форма
капсулы
Состав
Одна капсула содержит:
Активное вещество: орлистат 120 мг (в виде пеллет* 240 мг);
* состав пеллет: орлистат — 120 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 93,60 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) — 7,20 мг, повидон К-30 — 12,00 мг, натрия лаурилсульфат — 7,20 мг;
Вспомогательные вещества: тальк — 0,24 мг;
состав оболочки капсулы: желатин, индигокармин, титана диоксид.
Описание
Твёрдые желатиновые капсулы № 1, непрозрачные, бирюзового цвета. На корпусе капсулы имеется надпись "XENICAL 120", на крышечке — "ROCHE", чёрного цвета. Содержимое капсул — пеллеты белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Липаз ЖКТ ингибитор
Код АТХ
A08AB01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Ксеникал® — мощный, специфический и обратимый ингибитор желудочно-кишечных липаз, обладающий продолжительным действием. Его терапевтическое действие осуществляется в просвете желудка и тонкого кишечника и заключается в образовании ковалентной связи с активным сериновым участком желудочной и панкреатической липаз. Инактивированный фермент при этом теряет способность расщеплять жиры пищи, поступающие в форме триглицеридов, на всасывающиеся свободные жирные кислоты и моноглицериды. Поскольку нерасщеплённые триглицериды не всасываются, возникающее вследствие этого уменьшение поступления калорий в организм приводит к уменьшению массы тела. Таким образом, терапевтическое действие препарата осуществляется без всасывания в системный кровоток.
Судя по результатам содержания жира в кале, действие орлистата начинается через 24–48 часов после приёма. После отмены препарата содержание жира в кале через 48–72 часа обычно возвращается к уровню, имевшему место до начала терапии.
Эффективность
Больные с ожирением
В клинических исследованиях у пациентов, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами, находящимися на диетотерапии. Снижение массы тела начиналось уже в течение первых 2-х недель после начала лечения и продолжалось от 6 до 12 месяцев даже у пациентов с отрицательным ответом на диетотерапию. На протяжении 2-х лет наблюдалось статистически значимое улучшение профиля метаболических факторов риска, сопутствующих ожирению. Кроме того, по сравнению с приёмом плацебо отмечалось значительное уменьшение количества жира в организме. Орлистат эффективен в отношении предотвращения повторной прибавки массы тела. Повторный набор массы тела, не более 25 % от потерянного, наблюдался примерно у половины пациентов, а у половины из этих пациентов повторного набора массы тела не наблюдалось или даже отмечалось дальнейшее его снижение.
Больные с ожирением и сахарным диабетом 2 типа
В клинических исследованиях длительностью от 6 месяцев до 1 года у пациентов с избыточной массой тела или ожирением и сахарным диабетом 2 типа, принимающих орлистат, наблюдалась большая потеря массы тела по сравнению с пациентами,
проходившими лечение только диетотерапией. Потеря массы тела происходила в основном за счёт уменьшения количества жира в организме. Следует отметить, что до начала исследования, несмотря на приём гипогликемических средств, у пациентов часто
отмечался недостаточный контроль гликемии. Однако, при проведении терапии орлистатом наблюдалось статистически и клинически значимое улучшение контроля гликемии. Кроме того, на фоне терапии орлистатом наблюдалось снижение доз гипогликемических средств, концентрации инсулина, а также уменьшение инсулинорезистентности.
Уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у пациентов с ожирением В 4-х летнем клиническом исследовании было показано, что орлистат значительно снижает риск развития сахарного диабета 2-го типа (примерно на 37 % по сравнению с плацебо). Степень уменьшения риска была даже более значительной у пациентов с исходным нарушением толерантности к глюкозе (приблизительно на 45 %). В группе терапии орлистатом отмечалась более значительная потеря массы тела по сравнению с группой плацебо. Поддержание массы тела на новом уровне наблюдалось в течении всего периода исследования. Более того, по сравнению с плацебо у пациентов, получавших
терапию орлистатом, наблюдалось значительное улучшение профиля метаболических факторов риска.
Пубертатное ожирение
В клиническом исследовании длительностью 1 год у подростков с ожирением, при приёме орлистата наблюдалось уменьшение индекса массы тела по сравнению с группой плацебо, где отмечалось даже увеличение индекса массы тела. Кроме того, у пациентов группы орлистата отмечалось уменьшение жировой массы, а также окружности талии и бедер по сравнению с группой плацебо. Также у пациентов, получавших терапию орлистатом, отмечалось значительное снижение диастолического артериального давления по сравнению с группой плацебо.
Фармакокинетика
Всасывание
У добровольцев с нормальной массой тела и ожирением системное воздействие препарата минимально. После однократного перорального приёма препарата в дозе 360 мг неизменённый орлистат в плазме определить не удалось, что означает, что его концентрации находятся ниже уровня 5 нг/мл.
В целом, после приёма терапевтических доз выявить неизменённый орлистат в плазме удавалось лишь в редких случаях, при этом концентрации его были крайне малы (<10 нг/мл или 0,02 мкмоль). Признаки кумуляции отсутствовали, что подтверждает, что всасывание препарата минимально.
Распределение
Объём распределения определить нельзя, поскольку препарат очень плохо всасывается. In vitro орлистат более чем на 99 % связывается с белками плазмы (в основном, с липопротеинами и альбумином). В минимальных количествах орлистат может проникать в эритроциты.
Метаболизм
Судя по данным, полученным в эксперименте на животных, метаболизм орлистата осуществляется главным образом в стенке кишечника. В исследовании у лиц с ожирением установлено, что примерно 42 % от той минимальной фракции препарата, которая подвергается системному всасыванию, приходится на два основных метаболита — M1 (четырехчленное гидролизированное лактоновое кольцо) и М3 (M1 с отщеплённым остатком N-формиллейцина).
Молекулы M1 и М3 имеют открытое β-лактонное кольцо и крайне слабо ингибируют липазу (соответственно, в 1000 и 2500 раз слабее, чем орлистат). С учётом такой низкой ингибирующей активности и низких плазменных концентраций (в среднем, 26 нг/мл и 108 нг/мл, соответственно) после приёма терапевтических доз, эти метаболиты рассматриваются как фармакологически неактивные.
Выведение
Исследования у лиц с нормальной и избыточной массой тела показали, что основным путём элиминации является выведение невсосавшегося препарата с калом. С калом выводилось около 97 % принятой дозы препарата, причём 83 % — в виде неизменённого орлистата.
Совокупная почечная экскреция всех субстанций, структурно связанных с орлистатом, составляет менее 2 % принятой дозы. Время до полной элиминации препарата из организма (с калом и мочой) равняется 3–5 дням. Соотношение путей выведения орлистата у добровольцев с нормальной и избыточной массой тела оказалось одинаковым. Как орлистат, так и метаболиты M1 и М3, могут подвергаться экскреции с желчью. Фармакокинетика в особых клинических группах
Плазменные концентрации орлистата и его метаболитов (M1 и М3) у детей не отличаются от таковых у взрослых при сравнении одинаковых доз препарата. Суточная экскреция жира с калом составила 27 % от приёма с пищей при терапии орлистатом и 7 % — при приёме плацебо.
Доклинические данные по безопасности
Согласно доклиническим данным, дополнительных рисков для пациентов, касающихся профиля безопасности, токсичности, генотоксичности, канцерогенности и репродуктивной токсичности, выявлено не было. В исследованиях на животных также не было выявлено тератогенного эффекта. В связи с отсутствием тератогенного эффекта у животных, маловероятно его выявление у людей.
Показания
Длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой.
В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением.
Противопоказания
Синдром хронической мальабсорбции, холестаз, повышенная чувствительность к препарату или любым другим компонентам, содержащимся в капсуле.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В исследованиях репродуктивной токсичности на животных тератогенного и эмбриотоксического эффекта препарата не наблюдалось. В отсутствие тератогенного эффекта у животных ожидать подобного эффекта у человека не следует. Однако из-за отсутствия клинических данных Ксеникал® не следует назначать беременным.
Выведение орлистата с грудным молоком не изучалось, поэтому его не следует принимать во время кормления грудью.
Способ применения и дозы
Длительная терапия больных ожирением или пациентов с избыточной массой тела, в том числе имеющих ассоциированные с ожирением факторы риска, в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой:
у взрослых и детей старше 12 лет рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу в 120 мг с каждым основным приёмом пищи (во время еды или не позднее чем через час после еды).
В комбинации с гипогликемическими препаратами (метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин) или умеренно гипокалорийной диетой у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела или ожирением:
у взрослых рекомендованная доза орлистата составляет одну капсулу в 120 мг с каждым основным приёмом пищи (во время еды или не позднее чем через час после еды).
Если приём пищи пропускают или если пища не содержит жира, то приём препарата Ксеникал® также можно пропустить.
Препарат следует принимать в сочетании со сбалансированной, умеренно гипокалорийной диетой, содержащей не более 30 % калоража в виде жиров. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приёма.
Увеличение дозы орлистата свыше рекомендованной (120 мг 3 раза в сутки) не приводит к усилению его терапевтического эффекта.
Эффективность и безопасность препарата Ксеникал® у пациентов с нарушением функции печени и/или почек, а также у пациентов пожилого и детского возраста (младше 12 лет) не исследовались.
Побочное действие
Данные клинических исследований
Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая отдельные случаи.
Побочные реакции на орлистат возникали главным образом со стороны желудочно-кишечного тракта и были обусловлены фармакологическим действием препарата, препятствующего всасыванию жиров пищи. Очень часто отмечались такие явления, как маслянистые выделения из прямой кишки, выделение газов с некоторым количеством отделяемого, императивные позывы на дефекацию, стеаторея, учащение дефекации, жидкий стул, метеоризм, боли или дискомфорт в животе.
Их частота увеличивается при повышении содержания жира в питании. Больных следует информировать о возможности возникновения побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и обучить, как устранять их путём лучшего соблюдения диеты, особенно в отношении количества содержащегося в ней жира. Применение диеты с низким содержанием жира уменьшает вероятность побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта и тем самым помогает пациентам контролировать и регулировать потребление жиров.
Как правило, указанные побочные реакции являются слабо выраженными и транзиторными. Они возникали на ранних этапах лечения (в первые 3 месяца), причём у большинства больных было не более одного эпизода таких реакций.
При лечении препаратом Ксеникал® часто возникают следующие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта: «мягкий» стул, боли или дискомфорт в прямой
кишке, недержание кала, вздутие живота, поражение зубов, поражение дёсен.
Отмечались также очень часто: головные боли, инфекции верхних дыхательных путей, грипп; часто: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, дисменорея, тревога, слабость.
У больных с сахарным диабетом 2 типа характер и частота нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми у лиц без сахарного диабета с избыточной массой тела и ожирением. Единственными новыми побочными явлениями у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были гипогликемические состояния, возникавшие с частотой >2 % и инцидентностью >1% по сравнению с плацебо (которые могли возникать в результате улучшения компенсации углеводного обмена), и часто — вздутие живота.
В 4-х летнем клиническом исследовании общий профиль безопасности не отличался от такового, полученного в 1- и 2-летних исследованиях. При этом общая частота возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта ежегодно уменьшалась на протяжении 4-х летнего периода приёма препарата.
Постмаркетинговое наблюдение
Описаны редкие случаи аллергических реакций, главными клиническими симптомами которых были зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отёк, бронхоспазм и анафилаксия. Описаны очень редкие случаи буллезной сыпи, повышения активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также отдельные, возможно серьёзные, случаи развития гепатита (причинно-следственная связь с приёмом препарата Ксеникал® или патофизиологические механизмы развития не установлены).
При одновременном назначении препарата Ксеникал® и антикоагулянтов зарегистрированы случаи снижения протромбина, увеличение значений международного нормализованного отношения (МНО) и несбалансированной терапии антикоагулянтами, что приводило к изменению гемостатических параметров.
Зарегистрированы случаи ректального кровотечения, дивертикулита, панкреатита, холелитиаза и оксалатной нефропатии (частота возникновения не известна).
При одновременном приёме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Передозировка
В клинических исследованиях у лиц с нормальной массой тела и больных ожирением приём разовых доз 800 мг или многократный приём препарата по 400 мг 3 раза в сутки в течение 15 дней не сопровождался появлением существенных нежелательных явлений. Кроме того, у больных ожирением есть опыт применения орлистата по 240 мг 3 раза в сутки в течение 6 месяцев, что не сопровождалось достоверным увеличением частоты нежелательных явлений.
В случаях передозировки препарата Ксеникал® сообщалось либо об отсутствии. нежелательных явлений, либо нежелательные явления не отличались от тех, которые наблюдаются при приёме препарата в терапевтических дозах.
В случае выраженной передозировки препарата Ксеникал® рекомендуется наблюдать пациента в течение 24 часов. По данным исследований у человека и животных, любые системные эффекты, которые можно было бы связать с липазоингибирующими свойствами орлистата, должны быть быстро обратимы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Не выявлено взаимодействия с амитриптилином, аторвастатином, бигуанидами, дигоксином, фибратами, флуоксетином, лозартаном, фенитоином, пероральными контрацептивами, фентермином, правастатином, варфарином, нифедипином ГИТС (гастро-интестинальная терапевтическая система) и нифедипином с медленным высвобождением, сибутрамином или алкоголем (на основании исследований. взаимодействий между лекарственными средствами). Однако необходимо следить за показателями МНО при сопутствующей терапии варфарином или другими пероральными антикоагулянтами.
При одновременном приёме с препаратом Ксеникал® отмечалось уменьшение всасывания витаминов D, E и бета-каротина. Если рекомендованы поливитамины, их следует принимать не менее чем через 2 часа после приёма препарата Ксеникал® или перед сном. При одновременном приёме препарата Ксеникал® и циклоспорина отмечалось снижение плазменных концентраций циклоспорина, поэтому рекомендуется более частое определение концентраций циклоспорина в плазме при одновременном приёме циклоспорина и препарата Ксеникал®.
При пероральном назначении амиодарона во время терапии препаратом Ксеникал® отмечалось снижение системной экспозиции амиодарона и дезэтиламиодарона (на 25-;
30 %), однако в связи со сложной фармакокинетикой амиодарона, клиническая значимость этого явления не ясна. Добавление препарата Ксеникал® к длительной терапии амиодароном возможно приведёт к снижению терапевтического эффекта амиодарона (исследований не проводилось).
Следует избегать одновременного приёма препарата Ксеникал® и акарбозы, из-за отсутствия данных фармакокинетических исследований.
При одновременном приёме орлистата и противоэпилептических препаратов наблюдались случаи развития судорог. Причинно-следственная связь между развитием судорог и терапией орлистатом не установлена. Тем не менее, следует мониторировать состояние пациентов на предмет возможных изменений в частоте и/или тяжести судорожного синдрома.
Особые указания
Ксеникал® эффективен в плане длительного контроля массы тела (снижение массы тела и её поддержание на новом уровне, предотвращение повторной прибавки массы тела).
Лечение препаратом Ксеникал® приводит к улучшению профиля факторов риска и заболеваний, сопутствующих ожирению, включая гиперхолестеринемию, сахарный диабет 2 типа, нарушение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемию, артериальную гипертензию, и к уменьшению количества висцерального жира.
При использовании в комбинации с такими гипогликемическими препаратами, как метформин, производные сульфонилмочевины и/или инсулин у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) > 28 кг/м2) или ожирением (ИМТ >30 кг/м2), Ксеникал® в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой даёт дополнительное улучшение компенсации углеводного обмена.
В клинических исследованиях у большинства больных концентрации витаминов A, D, Е,
К и бета-каротина в ходе четырёх лет терапии орлистатом оставались в пределах нормы.
Для обеспечения адекватного поступления всех питательных веществ можно назначить поливитамины.
Пациент должен получать сбалансированную, умеренно гипокалорийную диету, содержащую не более 30 % калоража в виде жиров. Рекомендуется питание, богатое фруктами и овощами. Суточное потребление жиров, углеводов и белков необходимо распределять на три основные приёма.
Вероятность побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта может увеличиваться, если Ксеникал® принимают на фоне питания, богатого жирами (например, 2000 ккал/сутки, из них более 30 % в виде жиров, что равняется примерно 67 г жира).
Суточное потребление жиров должно быть распределено на три основных приёма. Если Ксеникал® принимают с пищей, очень богатой жиром, вероятность желудочно-кишечных реакций увеличивается.
У больных сахарным диабетом 2 типа уменьшение массы тела при лечении препаратом Ксеникал® сопровождается улучшением компенсации углеводного обмена, что может позволить или потребовать снижения дозы гипогликемических препаратов (например, производных сульфонилмочевины).
Форма выпуска
Капсулы 120 мг.
По 21 штуке в блистер из ПВХ/AL/ПВДХ.
По 1,2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
