Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
- инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (такие как фарингит, синусит);
- инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
- локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
- профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), у ВИЧ-инфицированных пациентов с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм3;
- эрадикация H. pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
- одонтогенные инфекции.
Регистрационный номер
ЛП-№(000691)-(РГ-RU)
Торговое наименование
Кларитромицин
Международное непатентованное наименование
Кларитромицин
Лекарственная форма
таблетки, покрытые плёночной оболочкой
Состав
1 таблетка содержит:
Действующее вещество: кларитромицин — 250,0 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) — 33,0 мг, крахмал картофельный — 15,0 мг, ПОВИДОН-К25 — 12,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 7,0 мг, магния стеарат — 3,0 мг.
Состав оболочки: гипромеллоза — 5,4 мг, макрогол-4000 — 1,6 мг, титана диоксид — 3,0 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки без риски, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. Допускается наличие незначительной шероховатости поверхности.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства системного действия, макролиды
Код АТХ
J01FA09
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком группы макролидов и оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей и подавляя синтез белка бактерий, чувствительных к нему.
Кларитромицин продемонстрировал высокую активность в условиях in vitro в отношении как стандартных лабораторных штаммов бактерий, так и выделенных у пациентов в ходе клинической практики. Проявляет высокую активность в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина для большинства возбудителей меньше, чем МПК эритромицина, в среднем на одно log2 разведение.
Кларитромицин в условиях in vitro высокоактивен в отношении Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae. Оказывает бактерицидное действие в отношении Helicobacter pylori, данная активность кларитромицина выше при нейтральном pH, чем при кислом. Кроме того, данные в условиях in vitro и in vivo указывают на то, что кларитромицин действует на клинически значимые виды микобактерий. Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. так же, как и другие неферментирующие лактозу грамотрицательные бактерии, не чувствительны к кларитромицину.
Активность кларитромицина в отношении большинства штаммов, перечисленных ниже микроорганизмов, доказана как в условиях in vitro, так и в клинической практике при заболеваниях, перечисленных в разделе «Показания к применению».
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Staphylococcus aureus,
Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus pyogenes,
Listeria monocytogenes.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae,
Moraxella catarrhalis,
Neisseria gonorrhoeae,
Legionella pneumophila.
Другие микроорганизмы:
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydia pneumoniae (TWAR).
Микобактерии:
Mycobacterium leprae,
Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium chelonae,
Mycobacterium fortuitum,
- Mycobacterium avium complex (MAC) — комплекс, включающий: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.
Продукция бета-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.
Helicobacter pylori
Чувствительность Helicobacter pylori к кларитромицину изучалась на изолятах Helicobacter pylori, выделенных от 104 пациентов до начала терапии препаратом. У 4-х пациентов были выделены резистентные к кларитромицину штаммы Helicobacter pylori, у 2-х пациентов — штаммы с умеренной резистентностью, у остальных 98 пациентов изоляты Helicobacter pylori были чувствительны к кларитромицину.
Кларитромицин оказывает действие в условиях in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность применения кларитромицина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями, и практическое значение остаётся неясным):
Аэробные грамположительные микроорганизмы:
Streptococcus agalactiae,
Streptococci (группы С, F, G),
Viridans group streptococci.
Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bordetella pertussis,
Pasteurella multocida,
Анаэробные грамположительные микроорганизмы:
Clostridium perfringens,
Peptococcus niger,
Propionibacterium acnes.
Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:
Bacteroides melaninogenicus.
Спирохеты:
Borrelia burgdorferi,
Treponema pallidum.
Кампилобактерии:
Campylobacter jejuni.
Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин).
Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Haemophilus influenzae, в отношении которой эффективность метаболита в два раза выше. Исходное соединение и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношенииHaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.
Тест на чувствительность
Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны подавления роста, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к антимикробным препаратам. Одна из рекомендуемых методик для определения чувствительности использует диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диско-диффузионный метод Кирби-Бауэра); при интерпретации теста диаметры зон подавления роста коррелируют со значениями МПК кларитромицина. Значения МПК определяются методом разведений в бульоне или в агаре.
При использовании этих методик, отчёт из лаборатории о том, что штамм является «чувствительным», указывает на то, что возбудитель инфекции, вероятно, ответит на лечение.
Ответ «резистентный» указывает на то, что возбудитель, возможно, не ответит на лечение.
Ответ «промежуточная чувствительность» предполагает, что терапевтический эффект препарата может быть неоднозначен или микроорганизм может оказаться чувствительным при использовании более высоких доз препарата. Промежуточная чувствительность также называется «умеренной чувствительностью».
Фармакокинетика
Всасывание
Препарат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность кларитромицина составляет около 50 %. Приём пищи непосредственно перед приёмом препарата увеличивает биодоступность кларитромицина в среднем на 25 %. Кларитромицин может применяться до еды или во время еды.
Распределение, метаболизм и выведение
Кларитромицин метаболизируется в системе цитохрома P450 (CYP3A) печени. При приёме повторных доз препарата кумуляции практически не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.
Исследования in vitro показали, что в среднем около 70 % кларитромицина связывается с белками плазмы крови человека при концентрациях препарата 0,45–4,5 мкг/мл. При концентрации 45 мкг/мл связывание снижается до 41 %, вероятно, в результате насыщения центров связывания. Это явление наблюдалось только при концентрациях препарата, значительно превышающих терапевтические.
Исследования in vivo на животных показали, что кларитромицин присутствует во всех тканях, за исключением центральной нервной системы, в концентрациях, в несколько раз превышающих плазменные. Наиболее высокие концентрации (в 10–20 раз выше плазменных) обнаруживались в печени и лёгких.
У здоровых добровольцев при применении кларитромицина в дозе 250 мг 2 раза в сутки максимальные концентрации (Сmах) кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови достигались через 2–3 дня и составляли 1 мкг/мл и 0,6 мкг/мл соответственно. Периоды полувыведения (T½) исходного препарата и его основного метаболита составляли 3–4 часа и 5–6 часов соответственно.
При применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки Сmах кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в плазме крови достигались после приёма 5-ой дозы и составляли в среднем 2,7–2,9 мкг/мл и 0,83–0,88 мкг/мл соответственно. T½ исходного препарата и его основного метаболита составляли соответственно 4,5–4,8 часов и 6,9–8,7 часов. Сmах 14-гидроксикларитромицина не увеличивалась пропорционально дозе кларитромицина, в то время как T½ как кларитромицина, так и его гидроксилированного метаболита, имели тенденцию к увеличению с повышением дозы. Такая нелинейная фармакокинетика кларитромицина в сочетании с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболита при высоких дозах указывает на нелинейный метаболизм кларитромицина, который становится более выраженным при высоких дозах.
Почками выводится около 37,9 % после приёма внутрь кларитромицина в дозе 250 мг и 46 % после приёма кларитромицина в дозе 1200 мг; кишечником выводится около 40,2 % и 29,1 % соответственно.
У пациентов кларитромицин и 14-гидроксикларитромиции быстро проникают в ткани и жидкости организма. Имеются ограниченные данные, свидетельствующие о том, что концентрация кларитромицина в спинномозговой жидкости при приёме внутрь незначительна (1–2 % от концентрации в плазме крови при нормальной проницаемости гематоэнцефалического барьера). Концентрация в тканях обычно в несколько раз выше, чем в плазме крови. В таблице приведены примеры тканевых и плазменных концентраций:
Концентрации (250 мг каждые 12 часов) |
||
Вид ткани | Тканевые (мкг/г) | Плазменные (мкг/мл) |
Миндалины | 1,6 | 0,8 |
Лёгкие | 8,8 | 1,7 |
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени, но с сохранённой функцией почек, коррекция дозы кларитромицина не требуется. Равновесная концентрация в плазме крови и системный клиренс кларитромицина не отличаются у пациентов данной группы и здоровых добровольцев. Равновесная концентрация 14-гидроксикларитромицина у пациентов с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.
Пациенты с нарушениями функции почек
При нарушении функции почек увеличиваются минимальная концентрация (Сmin) и Cmaxкларитромицина в плазме крови, T½, площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение ночками уменьшаются. Степень изменения этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и его метаболита 14-гидроксикларитромицина в крови была выше, а выведение медленнее, чем у группы молодых люден. Однако после коррекции с учётом почечного клиренса креатинина (КК) не было отличий в обеих группах. Таким образом, основное влияние на фармакокинетические параметры кларитромицина оказывает функция почек, а не возраст.
Пациенты с микобактериальными инфекциями
Равновесные концентрации кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза в сутки), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные, У пациентов с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1000 мг в день и 2000 мг в день в 2 приёма, равновесные значения Сmах обычно составляли 2–4 мкг/мл и 5–10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T½ по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Повышение концентраций в плазме и удлинение T½ при применении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейной фармакокинетикой препарата.
Комбинированное лечение с омепразолом
Кларитромицин по 500 мг 3 раза в сутки в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки способствует увеличению T½ и AUC омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, в сравнении с пациентами, получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение на 89 % AUC и на 34 % T½ омепразола. У кларитромицина Сmах, Сmin и AUC увеличивались соответственно на 10 %, 27 % и 15 % по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приёма в группе, получавшей комбинацию, в 25 раз превосходили таковые показатели в группе пациентов, получавших один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приёма 2 препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.
Показания
Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к кларитромицину микроорганизмами:
- инфекции нижних дыхательных путей (такие как бронхит, пневмония);
- инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов (такие как фарингит, синусит);
- инфекции кожи и мягких тканей (такие как фолликулит, воспаление подкожной клетчатки, рожа);
- диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
- локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;
- профилактика распространения инфекции, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), у ВИЧ-инфицированных пациентов с содержанием лимфоцитов CD4 (Т-хелперных лимфоцитов) не более 100 в 1 мм3;
- эрадикация H. pylori и снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
- одонтогенные инфекции.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к кларитромицину, макролидам и другим компонентам препарата;
- удлинение интервала QT, желудочковая аритмия или желудочковая тахикардия типа «пируэт» и анамнезе;
- гипокалиемия (риск удлинения интервала QT);
- одновременный приём кларитромицина с тикагрелором или ранолазином;
- одновременный приём кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём кларитромицина с алкалоидами спорыньи, например, эрготамином, дигидроэрготамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём кларитромицина с мидазоламом для перорального применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём кларитромицина с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами), которые в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4 (ловастатин, симвастатин), в связи с повышением риска миопатии, включая рабдомиолиз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём кларитромицина с колхицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- тяжёлая печёночная недостаточность, протекающая одновременно с почечной недостаточностью;
- холестатическая желтуха/гепатит в анамнезе, развившиеся при применении кларитромицина (см. раздел «Особые указания»);
- порфирия;
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
- Почечная недостаточность средней и тяжёлой степени;
- печёночная недостаточность средней и тяжёлой степени;
- одновременный приём кларитромицина с бензодиазепинами, такими как алпразолам, триазолам, мидазолам для внутривенного применения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём с препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, например, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, винбластин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3A4, например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём кларитромицина со статинами, не зависящими от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- одновременный приём с блокаторами «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем);
- пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС), тяжёлой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также пациенты, одновременно принимающие анти аритмические препараты ⅠA класса (хинидин, прокаинамид) и Ⅲ класса (дофетилид, амиодарон, соталол);
- беременность.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Безопасность применения кларитромицина во время беременности и кормления грудью не установлена.
Применение препарата при беременности (особенно в Ⅰ триместре) возможно только в тех случаях, когда отсутствует альтернативная терапия, а предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Если беременность наступает во время применения препарата, пациентку следует предупредить о возможных рисках для плода.
Кларитромицин выводится вместе с грудным молоком. При необходимости приёма кларитромицина грудное вскармливание необходимо прекратить.
Способ применения и дозы
Внутрь, не зависимо от приёма пищи.
Обычная рекомендованная доза кларитромицина для взрослых и детей старше 12 лет и массой тела более 33 кг — 250 мг 2 раза в сутки. В более тяжёлых случаях дозу увеличивают до 500 мг 2 раза в сутки.
Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 14 дней, при внебольничной пневмонии и синусите — от 6 до 14 дней.
Для лечения микобактериальных инфекций, кроме туберкулёза, рекомендована доза кларитромицина 500 мг 2 раза в сутки.
Лечение диссеминированных MAC инфекций у пациентов с ВИЧ-инфекцией следует продолжать до тех пор, пока имеется клиническая и микробиологическая эффективность. Кларитромицин следует применять в комбинации с другими антимикробными препаратами, активными в отношении данных возбудителей.
Длительность лечения других нетуберкулёзных микобактериальных инфекций устанавливает врач.
Для профилактики инфекций, вызванных MAC, рекомендуемая доза кларитромицина для взрослых составляет 500 мг 2 раза в сутки.
Для лечения одонтогенных инфекций доза кларитромицина составляет 250 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Для эрадикации H. pylori у пациентов с язвенной болезнью, вызванной инфекцией H. pylori, кларитромицин можно назначать по 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антимикробными препаратами и ингибиторами протонного насоса в течение 7–14 дней, в соответствии с национальными и международными рекомендациями по лечению инфекции H. pylori.
Пациенты с почечной недостаточностью
Пациентам с КК менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы кларитромицина, то есть 250 мг 1 раз в сутки или, при более тяжёлых инфекциях, по 250 мг 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составляет 500 мг. Лечение таких пациентов продолжают не более 14 дней.
Применение у детей младше 12 лет
Применение кларитромицина в виде таблеток у детей младше 12 лет не изучалось.
Побочное действие
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто >1/10; часто от >1/100 до <1/10; нечасто от >1/1 000 до <1/100; редко от >1/10 000 до <1/1 000; очень редко <1/10 000, включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.
Аллергические реакции: часто — сыпь; нечасто — анафилактоидная реакция1, гиперчувствительность, дерматит буллёзный1, зуд, крапивница, макулопапулёзная сыпь3; частота неизвестна — анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница; нечасто — потеря сознания1, дискинезия1, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость3; частота неизвестна — судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, нарушения сновидений («кошмарные» сновидения), парестезия, мания.
Со стороны кожных покровов: часто — интенсивное потоотделение; нечасто — акне, геморрагии.
Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — анорексия, снижение аппетита.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто — мышечный спазм3, костно-мышечная скованность1, миалгия2; частота неизвестна — рабдомиолиз2*, миопатия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто — эзофагит1, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь2, гастрит, прокталгия2, стоматит, глоссит, вздутие живота4, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, холестаз4, гепатит, в том числе холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна — острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печёночная недостаточность, холестатическая желтуха.
Со стороны дыхательной системы: нечасто — астма1, носовое кровотечение2, тромбоэмболия лёгочной артерии1.
Со стороны органов чувств: часто — дисгевзия, извращение вкуса; нечасто — вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна — глухота, агевзия (потеря вкусовых ощущений), паросмия, аносмия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — вазодилатация1; нечасто — трепетание предсердий, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, фибрилляция предсердий, экстрасистолия1, остановка сердца ; частота неизвестна — желудочковая тахикардия, в том числе типа «пируэт».
Лабораторные показатели: часто — отклонение в печёночной пробе; нечасто — повышение концентрации креатинина1, повышение концентрации мочевины1, изменение отношение альбумин-глобулин1, лейкопения, нейтропения4, эозинофилия4, тромбоцитемия3, повышение активности в крови: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ)4, щелочной фосфатазы (ЩФ)4, лактатдегидрогеназы (ЛДГ)1; частота неизвестна — агранулоцитоз, тромбоцитопения, увеличение значения международного нормализованного отношения (МНО), удлинение протромбинового времени, изменение цвета мочи, гипербилирубинемия.
Общие расстройства: нечасто — недомогание4, гипертермия3, астения, боль в грудной клетке4, озноб4, утомляемость4.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — целлюлит1, кандидоз, гастроэнтерит2, вторичные инфекции3 (в том числе вагинальные); частота неизвестна — псевдомембранозный колит, рожа.
Пациенты с подавленным иммунитетом
У пациентов с ВИЧ-инфекцией и другими иммунодефицитами, получающих кларитромицин в более высоких дозах в течение длительного времени для лечения микобактериальных инфекций, часто трудно отличить нежелательные эффекты препарата от симптомов ВИЧ-инфекции или сопутствующего заболевания.
Наиболее частыми нежелательными явлениями у пациентов, принимавших суточную дозу кларитромицина, равную 1000 мг, были: тошнота, рвота, извращение вкуса, боль в области живота, диарея, сыпь, метеоризм, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение активности ACT и АЛТ в крови. Также отмечались случаи нежелательных явлений с низкой частотой возникновения, такие как одышка, бессонница и сухость слизистой оболочки полости рта.
У пациентов с подавленным иммунитетом проводили оценку лабораторных показателей, анализируя их значительные отклонения от нормы (резкое повышение или снижение). На основании данного критерия у 2–3 % пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг ежедневно, было зарегистрировано значительное повышение активности ACT и АЛТ в крови, а также снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов. У небольшого числа пациентов также было зарегистрировано повышение концентрации остаточного азота мочевины.
* В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин принимался совместно с другими лекарственными средствами, с приёмом которых, как известно, связано развитие рабдомиолиза (статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).
1 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
2 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки пролонгированного действия, покрытые плёночной оболочкой.
3 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь.
4 Сообщения о данных побочных реакциях были получены только при применении кларитромицина в лекарственной форме таблетки, покрытые плёночной оболочкой.
Передозировка
Симптомы
Приём большой дозы кларитромицина может вызвать симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным расстройством в анамнезе после приёма 8 г кларитромицина были описаны изменения психического состояния, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.
Лечение
При передозировке следует удалить неабсорбированный препарат из желудочно-кишечного гранта (промывание желудка, приём активированного угля и др.) и провести симптоматическую терапию. Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают существенного влияния на концентрацию кларитромицина в плазме крови, что характерно и для других препаратов группы макролидов.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Применение следующих препаратов совместно с кларитромицином противопоказано в связи с возможностью развития серьёзных побочных эффектов
Цизаприд, пимозид, терфенадин и астемизол
При совместном приёме кларитромицина с цизапридом, пимозидом, терфенадином или астемизолом сообщалось о повышении концентрации их в плазме крови, что может привести к удлинению интервала QT и появлению сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Противопоказания»).
Алкалоиды спорыньи
Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременный приём кларитромицина с алкалоидами спорыньи противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Одновременный приём кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан (см. раздел «Противопоказания») в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их плазменные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить приём ловастатина или симвастатина на время терапии.
Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изофермента CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приёма рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии.
Влияние других лекарственных препаратов на кларитромицин
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A (например, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина, что приводит к снижению его эффективности. Кроме того, необходимо наблюдать за концентрацией индуктора изофермента CYP3A в плазме крови, которая может повыситься из-за ингибирования изофермента CYP3A кларитромицином. При совместном применении рифабутина и кларитромицина наблюдалось повышение плазменной концентрации рифабутина и снижение плазменной концентрации кларитромицина с повышенным риском развития увеита.
Следующие препараты обладают доказанным или предполагаемым влиянием на концентрацию кларитромицина в плазме крови; в случае их совместного применения с кларитромицином может потребоваться коррекция доз или переход на альтернативное лечение.
Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин
Сильные индукторы системы цитохрома P450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-гидроксикларитромицина — метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.
Этравирин
Концентрация кларитромицина снижается при использовании этравирина, но повышается концентрация активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Поскольку 14-гидроксикларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям Mycobacterium avium complex (MAC), может меняться общая активность в отношении этих возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.
Флуконазол
Совместный приём флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг два раза в день у 21 здорового добровольца привёл к увеличению среднего значения Сmin и AUC на 33 % и 18 % соответственно. При этом совместный приём значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-гидроксикларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приёма флуконазола не требуется.
Ритонавир
Фармакокинетическое исследование показало, что совместный приём ритонавира в дозе 200 мг каждые восемь часов и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 часов привёл к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приёме ритонавира Сmах кларитромицина увеличилась на 31 %, Сmin увеличилась на 182 % и AUC увеличилась на 77 %. Было отмечено полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. Благодаря широкому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью целесообразно рассмотреть следующие варианты коррекции дозы: при КК 30–60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %; при КК менее 30 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 75 %. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/день.
Действие кларитромицина на другие препараты
Антиаритмические средства (хинидин и дизопирамид)
Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа «пируэт» при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приёме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет удлинения интервала QT, а также следует контролировать плазменные концентрации этих препаратов.
При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приёме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида.
Пероральные гипогликемические средства/инсулин
При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изофермента CYP3A кларитромицином, в результате чего может развиться гипогликемия. Рекомендуется тщательный контроль концентрации глюкозы.
Взаимодействия, обусловленные изоферментом CYP3A
Совместный приём кларитромицина, который, как известно, ингибирует изофермент CYP3A, и препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A, может ассоциироваться со взаимным повышением их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Кларитромицин следует с осторожностью применять пациентам, получающим препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A, особенно если эти препараты имеют узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин), и/или интенсивно метаболизируются этим ферментом. В случае необходимости должна проводиться коррекция дозы препарата, принимаемого вместе с кларитромицином, а совместный приём некоторых препаратов противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). Также, по возможности, должен проводиться мониторинг плазменных концентраций препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP3A.
Метаболизм следующих препаратов/классов осуществляется тем же изоферментом CYP3A, что и метаболизм кларитромицина, например, алпразолам, карбамазепин, цилостазол, циклоспорин, дизопирамид, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, непрямые антикоагулянты (например, варфарин), хинидин, рифабутин, силденафил, такролимус, триазолам и винбластин. Также к агонистам изофермента CYP3A относятся следующие препараты, противопоказанные к совместному применению с кларитромицином: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин, ловастатин, симвастатин и алкалоиды спорыньи (см. раздел «Противопоказания»). К препаратам, взаимодействующим подобным образом через другие изоферменты в рамках системы цитохрома P450, относятся фенитоин, теофиллин и вальпроевая кислота.
Непрямые антикоагулянты
При совместном приёме варфарина и кларитромицина возможно кровотечение, выраженное увеличение МНО и протромбинового времени. В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время.
Омепразол
Кларитромицин (по 500 мг каждые 8 часов) исследовался у здоровых взрослых добровольцев в комбинации с омепразолом (по 40 мг ежедневно). При совместном применении кларитромицина и омепразола равновесные концентрации омепразола были увеличены (Сmах, AUC и T½ увеличились на 30 %, 89 % и 34 % соответственно). Среднее значение pH в желудке в течение 24 ч составляло 5,2 при приёме только омепразола и 5,7 при приёме омепразола совместно с кларитромицином.
Силденафил, тадалафил и варденафил
Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется, по крайней мере, частично, с участием изофермента CYP3A. В то же время изофермент CYP3A может ингибироваться в присутствии кларитромицина. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на фосфодиэстеразу. При применении этих препаратов совместно с кларитромицином следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.
Теофиллин, карбамазепин
При совместном применении кларитромицина и теофиллина или карбамазепина возможно повышение концентрации данных препаратов в системном кровотоке.
Толтеродин
Первичный метаболизм толтеродина осуществляется через 2D6 изоформу цитохрома P450 (CYP2D6). Однако в части популяции, лишённой изофермента CYP2D6, метаболизм происходит через изофермент CYP3A. В этой группе населения подавление изофермента CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в плазме крови. В популяции с низким уровнем метаболизма через изофермент CYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A, таких как кларитромицин.
Бензодиазепины (например, алпразолам, мидазолам, триазолам)
При совместном применении мидазолама и кларитромицина (500 мг два раза в день) отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2,7 раза после внутривенного введения мидазолама и в 7 раз после перорального приёма. Необходимо избегать совместного перорального приёма мидазолама и кларитромицина. Если вместе с кларитромицином применяется внутривенная форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются изоферментом CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изофермента CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.
При совместном использовании кларитромицина и триазолама возможно воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), например, сонливость и спутанность сознания. В связи с этим, в случае совместного применения, рекомендуется следить за симптомами нарушения ЦНС.
Взаимодействие с другими препаратами
Аминогликозиды
При одновременном приёме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после её окончания.
Колхицин
Колхицин является субстратом как изофермента CYP3A, так и белка-переносчика Р-гликопротеида (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды ингибируют изофермент CYP3A и Pgp. При совместном приёме кларитромицина и колхицина, ингибирование Pgp и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приёме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили с пациентами с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Дигоксин
Предполагается, что дигоксин является субстратом Pgp. Известно, что кларитромицин ингибирует Pgp. При совместном приёме кларитромицина и дигоксина ингибирование Pgp кларитромицином может привести к усилению действия дигоксина. Совместный приём дигоксина и кларитромицина также может привести к повышению плазменной концентрации дигоксина. У некоторых пациентов отмечались клинические симптомы отравления дигоксином, включая потенциально летальные аритмии. При совместном приёме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови.
Зидовудин
Одновременный пероральный приём таблеток кларитромицина обычного высвобождения и зидовудина взрослыми ВИЧ-инфицированными пациентами может привести к снижению равновесной концентрации зидовудина. Поскольку кларитромицин влияет на всасывание зидовудина при пероральном приёме, взаимодействия можно в значительной степени избежать, принимая кларитромицин и зидовудин с интервалом в 4 ч. Подобного взаимодействия не наблюдали у ВИЧ-инфицированных детей, принимавших детскую суспензию кларитромицина с зидовудином или дидезоксиинозином. Поскольку кларитромицин может препятствовать всасыванию зидовудина при их одновременном приёме внутрь у взрослых пациентов, подобное взаимодействие вряд ли возможно при использовании кларитромицина внутривенно.
Фенитоин и вальпроевая кислота
Имеются данные о взаимодействии ингибиторов изофермента CYP3A (включая кларитромицин) с препаратами, которые не метаболизируются с помощью изофермента CYP3A (фенитоином и вальпроевой кислотой). Для данных препаратов при совместном применении с кларитромицином рекомендуется определение их плазменных концентраций, так как имеются сообщения об их повышении.
Двунаправленное взаимодействие препаратов
Атазанавир
Кларитромицин и атазанавир являются как субстратами, так и ингибиторами изофермента CYP3A. Существует свидетельство двунаправленного взаимодействия этих препаратов. Совместное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и атазанавира (400 мг раз в день) может привести к двукратному увеличению воздействия кларитромицина и уменьшению воздействия 14-гидроксикларитромицина на 70 %, с увеличением AUC атазанавира на 28 %. Благодаря широкому терапевтическому диапазону кларитромицина уменьшение его дозы у пациентов с нормальной почечной функцией не требуется. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30–60 мл/мин) доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50 %; у пациентов с КК менее 30 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 75 %, используя для этого соответствующую лекарственную форму кларитромицина. Кларитромицин в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, нельзя применять совместно с ингибиторами протеаз.
Блокаторы «медленных» кальциевых каналов
При одновременном применении кларитромицина и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, которые метаболизируется изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, так же как и блокаторов «медленных» кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактоацидоз возможны при одновременном приёме кларитромицина и верапамила.
Итраконазол
Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Кларитромицин может повысить концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол может повысить плазменную концентрацию кларитромицина. Пациентов, одновременно принимающих итраконазол и кларитромицин, следует тщательно обследовать на наличие симптомов усиления или увеличения длительности фармакологических эффектов этих препаратов.
Саквинавир
Кларитромицин и саквинавир являются субстратами и ингибиторами изофермента CYP3A, что определяет двунаправленное взаимодействие препаратов. Одновременное применение кларитромицина (500 мг два раза в день) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг три раза в день) у 12 здоровых добровольцев вызывало увеличение AUC и Сmах саквинавира на 177 % и 187 % соответственно в сравнении с приёмом саквинавира в отдельности. Значения AUC и Сmах кларитромицина были приблизительно на 40 % выше, чем при монотерапии кларитромицином. При совместном применении этих двух препаратов в течение ограниченного времени в дозах/составах, указанных выше, коррекция дозы не требуется. Результаты исследования лекарственных взаимодействий с использованием саквинавира в мягких желатиновых капсулах могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при применении саквинавира в твёрдых желатиновых капсулах. Результаты исследования лекарственных взаимодействий при монотерапии саквинавиром могут не соответствовать эффектам, наблюдаемым при терапии саквинавиром/ритонавиром. При приёме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.
Особые указания
Длительный приём антибиотиков может приводить к образованию колоний с увеличенным количеством нечувствительных бактерий и грибов. При суперинфекции необходимо назначить соответствующую терапию.
При применении кларитромицина сообщалось о случаях печёночной дисфункции (повышение активности печёночных ферментов в плазме крови, гепатоцеллюлярный и/или холестатический гепатит с желтухой или без). Печёночная дисфункция может быть тяжёлой, но обычно является обратимой. Имеются случаи печёночной недостаточности с летальным исходом, главным образом связанные с наличием серьёзных сопутствующих заболеваний и/или одновременным применением других лекарственных средств. При появлении признаков и симптомов гепатита, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд, болезненность живота при пальпации, необходимо немедленно прекратить терапию кларитромицином. При наличии хронических заболеваний печени необходимо проводить регулярный контроль активности ферментов плазмы крови.
При лечении практически всеми антибактериальными средствами, в том числе кларитромицином, описаны случаи псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьироваться от лёгкой до угрожающей жизни. Антибактериальные препараты могут изменить нормальную микрофлору кишечника, что может привести к росту C. difficile. Псевдомембранозный колит, вызванный Clostridium difficile, необходимо подозревать у всех пациентов, испытывающих появление диареи после применения антибактериальных средств. После проведения курса антибиотикотерапии необходимо тщательное медицинское наблюдение за пациентом. Описывались случаи развития псевдомембранозного колита спустя 2 месяца после приёма антибиотиков.
Кларитромицин следует с осторожностью применять у пациентов с ИБС, тяжёлой сердечной недостаточностью, гипомагниемией, выраженной брадикардией (менее 50 уд/мин), а также при одновременном применении с антиаритмическими препаратами ⅠA класса (хинидин, прокаинамид) и Ⅲ класса (дофетилид, амиодарон, соталол). При данных состояниях и при одновременном приёме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль электрокардиограммы на предмет увеличения интервала QT. Возможно развитие перекрёстной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.
Учитывая растущую резистентность Streptococcus pneumoniae к антибиотикам группы макролидов, важно проводить тестирование чувствительности при назначении кларитромицина пациентам с внебольничной пневмонией. При госпитальной пневмонии кларитромицин следует применять в комбинации с соответствующими антибиотиками. Инфекции кожи и мягких тканей лёгкой и средней степени тяжести чаще всего вызваны Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes. При этом оба возбудителя могут быть устойчивы к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность.
Макролиды можно применять при инфекциях, вызванных Corynebacterium minutissimum (эритразма), заболеваниях acne vulgaris и рожа, а также в тех ситуациях, когда нельзя применять пенициллин.
В случае появления острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), необходимо сразу же прекратить приём кларитромицина и начать соответствующую терапию,
В случае совместного применения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать МНО и протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Данные относительно влияния кларитромицина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами отсутствуют.
Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая потенциальную возможность головокружения, вертиго, спутанности сознания и дезориентации, которые могут возникнуть при применении данного препарата.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 250 мг.
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 10, 20, 30, 40, 50 или 100 таблеток в банки из полиэтилентерефталата для лекарственных средств или полипропиленовые для лекарственных средств, укупоренные крышками из полиэтилена высокого давления с контролем первого вскрытия или крышками полипропиленовыми с системой «нажать-повернуть», или крышками из полиэтилена низкого давления с контролем первого вскрытия.
Одну банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению (листок-вкладыш) помещают в картонную упаковку (пачку).
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.